In Case of Unexplained Infertility; Researching the Effectiveness of Usingaromatase Inhibitor and Clomyphen Citrate Together

Abstract

Amaç Çalışmamızda açıklanamayan primer infertilite tanılı hastaların tedavisinde; üç hasta grubu karşılaştırıldı. Bu gruplar klomifen sitrat (CC) ile ovulasyon indüksiyonu (O.İ) ve intrauterin inseminasyon (İUİ) yapılan, aromataz inhibitörü (letrozol) ile O.İ ve İUİ yapılan, letrozol ve CC birlikte kullanılarak O.İ. ve İUİ yapılan hasta gruplarıydı. Gruplarda; gelişen follikül sayıları, ovulasyon dönemi endometrium kalınlıkları, östrojen değerlerindeki değişim ve gebelik oranları karşılaştırılarak; aromataz inhibitörü ve klomifen sitratın ovulasyon indüksiyonunda birlikte kullanımının etkinliğini karşılaştırmayı amaçladık. Materyal Metod Van Yüzüncü Yıl Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği'ne Kasım 2020 - Aralık 2021 tarihleri arasında çocuk istemiyle müracaat eden, açıklanamayan infertilite tanısı konmuş 90 primer infertil çift ile yapılan randomize prospektif bir çalışmadır. Aydınlatılmış onamları alınarak çalışmaya dahil edilen bütün hastaların yaşları, vücut kitle indeksleri (V.K.İ), infertilite süreleri, adetin 2-4. gününde alınan FSH, LH, E2, TSH ile adetin 22. gününde alınan progesteron değerleri, adetin 2-4. gününde yapılan transvajinal ultrasonografi (TV-USG) ile endometrium kalınlıkları (E.K) ve antral folikül (A.F) sayıları, foliküler fazda çekilen histerosalpingografi (HSG)' leri ve eşlerinin spermiyogramları değerlendirildi. Bu değerlendirme sonucunda 18-35 yaş arası, açıklanamayan infertilite tanısı alan çiftler çalışmaya dahil edildi. İnfertilite süresi 6 yıldan uzun olan ve 6 siklus ve üzerinde O.İ. tedavisi almış çiftler çalışmaya dahil edilmedi. Hastalar ovulasyon indüksiyonunda kullanılacak ajana göre 3 gruba ayrıldı. 1. grup; CC 50 mg 1×1 ve letrozol 2,5 mg 1×1 kullanılan, 2. grup; letrozol 2,5 mg 2×1 kullanılan, 3. grup; CC 50 mg 2×1 kullanılanlar olarak belirlendi. Adetin 3.gününde hastalara seçilen ajanlarla O.İ. tedavisine başlandı. Tedavi süresi 5 gün gün olarak belirlendi. Tedaviye başlanan hastalar TV-USG ile takibe alındı. Bir veya daha fazla dominant folikülü (D.F: >18mm) gelişen hastalarda 6500 IU koryogonadotropin-alfa ile III ovulasyon tetiklendi. Hastaların gelişen 14-18mm arası folikül sayıları, D.F sayıları, koryogonadotropin uygulanacağı zaman TV-USG ile bakılan E.K'ları ve E2 seviyeleri, tedaviye başlama ve İUİ arasında geçen süreler kayıt altına alındı. Ovulasyondan yaklaşık 36-38 saat sonra İUİ işlemi yapıldı. Takiplerde b-hcg değeri pozitif gelen ve fetal kalp atımı olan gebelikler kaydedildi.. Bulgular Araştırmaya açıklanamayan infertilite (A.İ) tanısı alan 90 primer infertil çift dahil edildi. Hastalar randomize olarak 30 kişilik gruplara ayrıldı. Hastaların tedavi öncesi ve sonrası belirtilen değerleri kayıt altına alındı. Hastaların demografik ve klinik verileri karşılaştırıldı. Yapılan istatistiksel analizde; grup I, grup II, grup III arasında hastaların ortalama yaş, VKİ (kg/m2), ortalama infertilite süresi, tedavi-İUİ arası geçen süre, ortalama A.F. (adet), FSH (mIU/ml), LH (mIU/ml), adet 22. gün progesteron (ng/ml), toplam sperm sayısı (T.S.S) (milyon) ve % A+B (ileri hızlı, ileri yavaş hareketli) değerleri açısndan istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p> 0.05). Grup 1' de O.İ. tedavisi başlanan 30 hastadan 6'sında, grup 2'de 30 hastadan 5' inde ve grup 3'te 30 hastadan 7'sinde D.F gelişimi olmadığı için İUİ yapılmadı. D.F. gelişimi olmayan hastalarda b-hcg pozitifliği, İUİ günü E.K ve tedavi sonrası E2 düzeyi bakılmadı ve istatistiksel çalışmada bu veriler grup 1 için 24 hasta, grup 2 için 25 hasta, grup 3 için 23 hasta üzerinden değerlendirildi. Grup I, grup II, grup III arasında İUİ günü estradiol artış miktarlarında anlamlı fark bulunmadı (p> 0.05). Grup I, grup II, grup III arasında İUİ günü E.K artış miktarlarında anlamlı fark bulunmadı (p> 0.05). Grup I de HCG günü ortalama 14-18 mm arası folikül sayısı 2, grup II'de 1 ve grup III'te 1 olarak bulundu. Grup I de HCG günü 14-18mm arası folikül sayısı grup II ve grup III den istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu (p <0.05). Grup II ve grup III arasında HCG günü 14-18 mm arası folikül sayısı anlamlı farklılık göstermemiştir. Grup I, grup II, grup III arasında HCG günü ortalama D.F. sayılarında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p> 0.05). O.İ. başarılı olup D.F. gelişen ve İUİ yapılan hastalarda grup I'de klinik gebelik oranı 24 hastada %16,7, grup II'de 25 hastada %24 ve grup III'te 23 hastada %30,4 olarak bulundu. Gebelik oranları arasında fark izlense de grup I, grup II, grup III arasında b- IV hcg pozitif klinik gebelik oranlarında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p > 0.05). Sonuç Sonuç olarak CC/İUİ ve letrozol/İUİ tedavileri kıyaslandığında çoğu çalışmada aralarında gebelik oranları ve canlı doğum oranları açısından anlamlı fark bulunamamış olup, iki tedavi modeli de açıklanamayan infertilitede önerilebilir. Bizim çalışmamızda literatürü destekler nitelikte olup CC ile O.İ. ve İUİ, letrozol ile O.İ ve İUİ, CC ve letrozol birlikte kullanımı ile O.İ. ve İUİ rejimlerinin klinik gebelik oranları açısından birbirlerine üstünlükleri görülmemiştir. Açıklanamayan infertilite tedavisinde kullanılacak uygun dozaj, fayda ve yan etkilerinin daha net olarak ortaya konulabilmesi için daha çok randomize kontrollü çalışmalara gerek duyulmaktadır. Anahtar Kelimeler: Gebelik, İnfertilite, Ovülasyon İndüksiyonu, Klomifen Sitrat, Letrozol, Açıklanamayan İnfertilite

Purpose In our study: in the treatment of patients with unexplained primary infertility; three patient groups were compared. These groups include ovulation induction (O.I) and intrauterine insemination (IUI) with clomiphene citrate (CC), O.I and IUI with aromatase inhibitor (letrozole), and O.I. using letrozole and CC together. and IUI were the patient groups. In groups; by comparing the number of developing follicles, the thickness of the endometrium during the ovulation period, the change in estrogen values and pregnancy rates; we aimed to compare the effectiveness of the combined use of aromatase inhibitor and clomiphene citrate in ovulation induction. Materials and Methods This is a randomized prospective study conducted with 90 primary infertile couples diagnosed with unexplained infertility, who applied to the Department of Obstetrics and Gynecology of Van Yüzüncü Yıl University between November 2020 and December 2021. All patients included in the study after obtaining their informed consent, age, body mass index (BMI), duration of infertility, taken on the 2-4 days of menstruation FSH, LH, E2, TSH and taken on the 22nd day of menstruation progesterone values, on the 2-4 days of menstruation evaluated by transvaginal ultrasonography (TV-USG) endometrial thickness (E.T.) and antral follicle (A.F) counts, hysterosalpingography (HSG) taken in the follicular phase, and spermiograms. As a result of this evaluation, couples between the ages of 18-35 and diagnosed with unexplained infertility were included in the study. Couples with infertility longer than 6 years and who received 6 cycles or more of O.I treatment were not included in the study. The patients were divided into 3 groups according to the agent to be used in ovulation induction. Group 1; CC 50 mg 1×1 and letrozole 2.5 mg 1×1 used, group 2; letrozole 2.5 mg 2×1 used, group 3; CC 50 mg 2×1 was determined as the ones used. On the 3rd day of menstruation, O.I treatment was started with the selected agents. The duration of treatment was determined as 5 days. Patients who started treatment were followed up with TV-USG. Ovulation was triggered with 6500 IU choriogonadotropin- VI alpha in patients who developed one or more dominant follicles (D.F: >18mm). The developing follicle counts between 14-18 mm, D.F. counts, E.T. and E2 levels measured by TV-USG when choriogonadotropin was administered, and the time between starting treatment and IUI were recorded. IUI was performed approximately 36-38 hours after ovulation. Pregnancies with positive b-hcg values and fetal heart beat were recorded in the follow-ups. Results Ninety primary infertile couples diagnosed with unexplained infertility (U.I.) were included in the study. The patients were randomly divided into groups of 30. The values of the patients before and after the treatment were recorded. Demographic and clinical data of the patients were compared. In the statistical analysis; between group I, group II and group III, there was no statistically significant difference in terms of mean age, BMI (kg/m2), mean infertility time, time between treatment and IUI, mean AF (count), FSH (mIU/ml), LH (mIU/ml), on the 22nd day of menstruation progesterone (ng/ml), total sperm count (TSS) (million) and % A+B values (p> 0.05). Patients whose O.İ treatment was initiated D.F did not develop 6 of 30 patients in group 1, 5 of 30 patients in group 2, 7 of 30 patients in group 3, IUI was not performed. B-hcg positivity, endometrial thickness on the day of IUI, and post-treatment E2 levels were not measured in patients who did not develop any D.F, and in the statistical study, these data were evaluated on 24 patients for group 1, 25 patients for group 2, and 23 patients for group 3. There was no significant difference in the amount of estradiol levels increase on IUI day between group I, group II and group III (p> 0.05). There was no significant difference in the amount of increase in E.T on the day of IUI between group I, group II and group III (p> 0.05). The mean number of follicles between 14-18 mm on HCG day was 2 in group I, 1 in group II and 1 in group III. The number of follicles between 14-18 mm on HCG day in group I was statistically significantly higher than group II and group III (p <0.05). The number of follicles between 14-18 mm on HCG day did not differ significantly between group II and group III. Average D.F. counts in the day of HCG among group I, group II, group III. there was no statistically significant difference in their numbers (p> 0.05). Patients whose O.I was successful and develop D.F,. the clinical pregnancy rate was found to be: 16.7% in 24 patients in group I, 24% VII in 25 patients in group II, and 30.4% in 23 patients in group III. Although there was a difference between pregnancy rates, there was no statistically significant difference in bhcg positive clinical pregnancy rates between group I, group II and group III (p > 0.05). Conclusion In conclusion, when CC/IUI and letrozole/IUI treatments were compared, in most studies, no significant difference was found between them in terms of pregnancy rates and live birth rates, and both treatment models can be recommended in unexplained infertility. In our study, it supports the literature, O.I.with CC and IUI, O.I with letrozole and IUI, O.I. with CC and letrozole together and IUI regimens were not superior to each other in terms of clinical pregnancy rates. More randomized controlled studies are needed to more clearly reveal the appropriate dosage, benefits and side effects to be used in the treatment of unexplained infertility. Key Words: Pregnancy, Infertility, Ovulation Induction, Clomiphene Citrate, Letrazole, Unexplained Infertility