Karbonik Anhidraz İnhibitörü Kumarin Bileşiklerinin Etki Mekanizmalarının Moleküler Modelleme Teknikleri ile Araştırılması ve Biyolojik Etkisi Yüksek Yeni Kumarin Türevlerinin Tasarımı

Abstract

Bu proje çalışmasında, literatürdeki faklı kaynaklardan derlenen, 82 adet kumarin türevi bileşiğin Karnonik anhidraz II ve IX (CA II ve CA IX) izoenzimlerine karşı ölçülmüş inhibisyon sabitleri (Ki) ve bu bileşikleri hesaplanmış moleküler tanımlayıcıları kullanılarak QSAR modelleri oluşturuldu. Moleküler tanımlayıcıların hesaplanmasında DFT yöntemi ile B3LYP fonksiyoneli ve 6-31 G (d,p) temel seti kullanıldı. QSAR modellerinin oluşturulmasında Doğrusal Çoklu Regresyon Analizi yöntemi uygulandı. Elde edilen QSAR modellerinin uygulanabilirlik sınırları Kaldıraç yöntemi kullanılarak tayin edildi. Elde edilen QSAR modelleri ile seçiciliği yüksek, CA II’ye ya da CA IX’a karşı hesaplanmış inhibisyon katsayısı, Ki değeri 100 nMol’den küçük sanal moleküllerin tasarımı başarıyla yapıldı. Bu çalışmada ayrıca, Protein Data Bankta kumarin türevi CA II kompleksi bulunan üç yapının (3F8E, 5BNL ve 4BCW) AutoDock 4.2 ve AutoDock Vina ile redock (yeniden kenetlenme) çalışması yapıldı. Ancak denenen bu iki docking algoritmasınında deneysel ligand-enzim komplesinin yapısını bulmada başarısız olduğu gözlendi (5 Å ˂ RMSD) . Docking yoluyla CA II aktif sitesi içerisine yerleştirilen 7 adet kumarin türevlerinin bağlanma enerjileri MM-GB/SA metodu ile hesaplanıp deneysel yollarla ölçülen bağlanma enerjileri ile kıyaslandığında bir uyum olmadığı gözlendi. Sonuç olarak, denenen docking algoritmalarının kumarin türevlerinin CA II aktif sitesi içerisindeki yerleşimini ve bağlanma enerjilerini tayin etmede yetersiz olduğunu ortaya koydu.