Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanseri Hücrelerinde NFκB Tarafından EMT'nin Otofaji-Bağımlı Çift Yönlü Düzenlenmesi

Abstract

Giriş: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK), dünya genelinde en yaygın akciğer kanseri tipidir. Otofaji ve epitel- mezenkimal geçiş (EMT), hücresel homeostazın korunmasında kritik süreçlerdir; bu süreçlerin bozulması, karsinogenezi hızlandırabilir. Nükleer faktör kappa B (NFκB) transkripsiyon faktörü, proliferasyon, hayatta kalma ve gelişimle ilişkili genleri düzenler. Otofaji ile EMT arasındaki etkileşim ve NFκB’nin her iki süreçteki rolü bildirilmiş olsa da NFκB’nin bu iki mekanizmayı birlikte düzenleyip düzenlemediğine dair KHDAK özelinde sınırlı kanıt vardır. Yöntemler: NFκB (p65 alt birimi)’nin, otofaji indüklenmiş ve indüklenmemiş koşullar altında EMT düzenlenmesindeki rolü KHDAK hücre serilerinde araştırıldı. Daha önceki çalışmamızda oluşturulan NFκB aşırı eksprese edilmiş ve baskılanmış KHDAK örnekleri kullanıldı. Hücreler otofaji indüklenmiş veya indüklenmemiş koşullara tabi tutuldu ve EMT ile ilişkili genlerin (pozitif düzenleyiciler: Snail, Slug, N-kaderin ve epitel belirteci E-kaderin) ekspresyon seviyeleri kantitatif gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (qRT-PCR) ile analiz edildi. Bulgular: Otofaji indüklenmiş koşullarda NFκB aşırı ekspresyonu, EMT’yi teşvik eden genlerde belirgin artışa ve E- kaderin düzeyinde azalmaya yol açtı. Otofaji indüklenmemiş koşullarda ise NFκB aşırı ekspresyonu EMT’yi teşvik eden genleri baskıladı ve E-kaderin düzeyini artırdı. NFκB baskılanması ise ters yönde etkiler gösterdi. Bu sonuçlar, NFκB’nin EMT üzerinde otofaji durumuna bağlı çift yönlü bir etkisi olduğunu göstermektedir. Sonuçlar: Önceki çalışmamızda otofajiyi pozitif düzenlediğini gösterdiğimiz NFκB, KHDAK’ta otofaji ile ilişkili bir EMT düzenleyicisi olarak rol oynamaktadır. Otofaji-indüklü koşullarda EMT’yi teşvik ederek ileri evre hastalıkta tümör progresyonu ve metastaza katkıda bulunabilirken, otofaji indüklenmemiş koşullarda epitel özelliklerin korunmasına yardımcı olabilir. NFκB/otofaji/EMT ekseninin hedeflenmesi, KHDAK’ta kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine katkı sağlayabilir.